從分子結(jié)構(gòu)到各種奇妙反應(yīng)，微觀的化學(xué)世界看似離日常生活十分遙遠(yuǎn)，卻無時無刻不作用于人類生活的方方面面。
近期，國科大杭州高等研究院（以下簡稱“國科大杭高院”）化學(xué)與材料科學(xué)學(xué)院張夏衡團(tuán)隊的最新研究成果——“N-硝基胺介導(dǎo)的直接脫氨官能團(tuán)化”被刊載于國際學(xué)術(shù)期刊《自然》（Nature）。后者對論文進(jìn)行了點評和推薦：“一種用于有機(jī)合成的經(jīng)典化學(xué)反應(yīng)的新穎變體，避免了使用危險不穩(wěn)定的化合物，這對化學(xué)界而言是一個巨大的優(yōu)勢。”
這篇論文從投稿到被接收僅用了不到50天的時間，4位審稿人一致通過；美國知名生物制藥企業(yè)輝瑞公司的高級研發(fā)總監(jiān)斯科特·巴格利稱“這是真正的杰作”。
隨著贊譽(yù)和關(guān)注涌來，論文“背后的故事”也迅速流傳：“本科生加錯試劑導(dǎo)致重大突破”“亂拳打死老師傅”“拿下Nature全靠命大”……還有人盛贊這項成果“可以在有機(jī)化學(xué)教科書單開一章”。
不善言辭的團(tuán)隊負(fù)責(zé)人張夏衡一一回應(yīng)了這些熱議話題，并坦言：“感謝大家的厚愛和肯定。其實，任何實驗室規(guī)模的科學(xué)成果都需要經(jīng)過長期的積累驗證，我們還得繼續(xù)努力。”
3個步驟一鍋燉，破解化工領(lǐng)域百年應(yīng)用難題
可能大部分人都沒有聽說過“芳香胺”，但它是自然界中廣泛存在的一種分子結(jié)構(gòu)特征，即一個氨基直接連在一個芳香環(huán)上。從感冒藥、抗癌靶向藥，到染發(fā)劑，再到殺蟲劑、除草劑等農(nóng)藥，芳香胺是一塊“百搭積木”，其衍生物構(gòu)成了現(xiàn)代化學(xué)工業(yè)中的重要基石，且早已滲透到日常生活的方方面面。
張夏衡團(tuán)隊主要優(yōu)化了一個有機(jī)合成路徑，提出一種借助N-硝基胺實現(xiàn)直接脫氨官能團(tuán)化的全新方法，能夠高效地將惰性芳香族碳-氮鍵直接轉(zhuǎn)化為多種重要化學(xué)鍵（包括碳-鹵素鍵、碳-氧鍵及碳-氮鍵等），把芳香胺（Ar-NH2）到芳香鹵化物（ArX）的過程變得更簡單、更安全、成本更低。
在此之前，工業(yè)領(lǐng)域長期沿用的是一百多年前的“古法”——1858年格里斯發(fā)現(xiàn)的重氮化反應(yīng)和1884年桑德邁爾發(fā)現(xiàn)的桑德邁爾反應(yīng)。整個過程需要在冰水浴中小心翼翼地合成重氮鹽，再加入氯化亞銅進(jìn)行催化。
這一過程雖然有效，但重氮鹽不穩(wěn)定、具有爆炸危險性。“全世界的工廠每天都在用這個反應(yīng)，但它存在易爆炸風(fēng)險和重金屬銅環(huán)境污染等問題。企業(yè)用這些傳統(tǒng)方法進(jìn)行生產(chǎn)，往往難以得到理想的收益。”研究團(tuán)隊表示。
有業(yè)內(nèi)人士計算：根據(jù)工程文獻(xiàn)的成本模型估算，一個用于處理公斤級重氮鹽的專用設(shè)施，其安全相關(guān)的成本支出（防爆墻、遠(yuǎn)程操作系統(tǒng)、緊急淬火罐）可能是標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)合成廠的6-20倍。
“尋找更優(yōu)合成技術(shù)，利用化學(xué)性質(zhì)更穩(wěn)定且廣泛易得的芳香胺作為起始原料直接鹵代，不光是我們追尋的科學(xué)目標(biāo)，全球最頂尖的科學(xué)團(tuán)隊也都在追尋。”張夏衡表示。
去年，德國馬普煤炭研究所所長托比亞斯·里特教授在《科學(xué)》雜志上發(fā)表了對桑德邁爾反應(yīng)改良方法的研究論文，對有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域起到重要的推動作用。“然而，該反應(yīng)體系仍然無法避免經(jīng)過芳基重氮鹽過程，且無法解決反應(yīng)體系中需要加入大量銅所導(dǎo)致的潛在重金屬污染問題。”
張夏衡告訴中青報·中青網(wǎng)記者，這篇《科學(xué)》論文發(fā)表時，團(tuán)隊中有的同學(xué)擔(dān)心文章會不會發(fā)不出去了。他本人卻十分“淡定”：“沒關(guān)系，因為我們的方法是從底層上改變了邏輯。我們用芳香胺加一點點硝酸，就可以在反應(yīng)體系中瞬態(tài)形成一個名為‘N-硝基胺’的中間產(chǎn)物。這個中間體不會在體系中累積，一旦產(chǎn)生就會馬上變成我們所需要的物質(zhì)，這會讓整個工業(yè)流程的爆炸風(fēng)險大大降低。”
更令人驚喜的是，張夏衡團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)這個反應(yīng)“不挑食”。芳胺中的C-N（碳－氮）鍵，可以輕松轉(zhuǎn)換為構(gòu)建藥物所需的各種關(guān)鍵連接，幾乎適用于所有類型的藥用雜芳胺及電性、結(jié)構(gòu)各異的苯胺衍生物，也不受氨基位置限制。
鑒于該脫氨過程無需使用過渡金屬銅，該團(tuán)隊還發(fā)展出了“一鍋法脫氨交叉偶聯(lián)策略”，只需在脫氨反應(yīng)中間體中直接加入相應(yīng)的偶聯(lián)試劑組合，即可通過“一鍋兩步法”得到成品的重要骨架。
清華大學(xué)化工系博士生畢嘯天對自己的簡介是“一名幽默的理工科段子手”，他在自己的科普自媒體“畢導(dǎo)”上，這么解釋“一鍋法”：“比如要合成治療關(guān)節(jié)炎的依托考昔，過去要5個步驟慢慢弄，現(xiàn)在3個步驟一鍋哐哐燉，锃光瓦亮結(jié)實的好產(chǎn)物就出來了！”
據(jù)悉，在論文發(fā)表前，“直接脫氨”策略已經(jīng)于2023年年底前后申請了多項專利。相較于實驗室的“克級”成果，公斤級生產(chǎn)已經(jīng)完成，證明了技術(shù)規(guī)模化應(yīng)用潛力，該團(tuán)隊正在與合作公司試驗百公斤級規(guī)模生產(chǎn)研究測試。
外行可能只看到一堆“跳舞小人”，內(nèi)行能看到背后掉了多少頭發(fā)
對于網(wǎng)上熱議的“這是本科生加錯試劑的無心之舉”，張夏衡回應(yīng)：“其實整個過程只是按部就班，并沒有什么戲劇性。但事實上，你如果粗心大意，就不可能有這樣的發(fā)現(xiàn)。”
從2021年開始，張夏衡團(tuán)隊一直在做“脫氨”反應(yīng)相關(guān)的研究，優(yōu)化芳香胺轉(zhuǎn)化只是其研究方向之一。2021年，張夏衡進(jìn)入國科大杭高院后，常常走訪企業(yè)、了解一線難題。
芳香胺脫氨的課題最早開始于2022年，“我們進(jìn)行探索時，恰好受邀到一家產(chǎn)學(xué)研合作的企業(yè)交流。他們正在采用傳統(tǒng)的桑德邁爾反應(yīng)，開發(fā)一條生產(chǎn)兩百余噸的藥物中間體合成路線。”隨后，企業(yè)向張夏衡發(fā)起了“降本增效”的求助。
在此次合作中，張夏衡更堅信了自己所選課題的意義：不光是發(fā)論文，更是要解決生產(chǎn)中實際遇到的問題。
2022年年底，在企業(yè)的研究合作中，張夏衡團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)了N-硝基胺在體系中的存在。“當(dāng)時它在體系中含量只有百分之幾，一般會被認(rèn)為是‘副產(chǎn)物’。”
但他沒有放過這個看似偶然的瞬間，“我相信，所有‘副產(chǎn)物’都有可能成為‘主產(chǎn)物’。”
于是，張夏衡讓學(xué)生針對這個化合物進(jìn)行單晶衍射的分析，確證化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)。
循著這一線索，通過查找文獻(xiàn)，他們發(fā)現(xiàn)：早在1893年，德國慕尼黑的一位科學(xué)家就發(fā)現(xiàn)了這個物種，但一直沒被深入研究。“我想這里面可能蘊(yùn)藏著一些機(jī)會。”張夏衡說。
但科研往往伴隨著失敗和等待。張夏衡坦言，“其間，我們也遇到了很多挫折，幾次險些放棄。比如，有的學(xué)生看到隔壁實驗室的同學(xué)都拿獎學(xué)金了，而自己兢兢業(yè)業(yè)三四年還沒有成果，很著急。”他只能不斷地鼓勵學(xué)生：一旦做出來，這將是一項具有國際影響力的成果。
2023年年初，張夏衡向中國科學(xué)院院士、國科大杭高院化學(xué)與材料科學(xué)學(xué)院執(zhí)行院長俞飚初步匯報了這項“驚喜”發(fā)現(xiàn)。
在俞飚院士的鼓勵和肯定下，張夏衡堅持不懈地探索。“到2023年年底，把底物做完了，這個時候其實就可以發(fā)表論文了，但我們還想把工業(yè)應(yīng)用這部分做扎實，先做了公斤級的測試，現(xiàn)在企業(yè)還在做百公斤級的測試。”
與此同時，張夏衡團(tuán)隊花了整整一年的時間來研究反應(yīng)的機(jī)理問題。除了相關(guān)實驗佐證，他們和中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所薛小松團(tuán)隊就理論計算等工作進(jìn)行合作，深化對化學(xué)理論的理解；同時，在中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所分析測試中心王昊陽團(tuán)隊的幫助下，成功檢測并確證反應(yīng)體系中一氧化二氮的產(chǎn)生。
“最終，我們才確信，這個反應(yīng)和傳統(tǒng)機(jī)制完全不同，是一條全新的路線！”當(dāng)新的結(jié)構(gòu)和新的反應(yīng)被探索出來后，張夏衡及其團(tuán)隊成員都?xì)g呼了起來。
“畢導(dǎo)”提到，這篇看似不長的論文中，有9頁紙記錄了大大小小數(shù)百個分子結(jié)構(gòu)，每一個分子背后就是一個實驗，每個反應(yīng)都給出了核磁圖和產(chǎn)率。“普通人可能只看到一堆‘跳舞小人’，但科研人能看到背后掉了多少碩博的頭發(fā)。”并且，論文的補(bǔ)充資料，扎扎實實有368頁，具體闡明每個產(chǎn)物的實驗過程。
10月28日論文發(fā)表后，張夏衡立刻收到了國內(nèi)外同行專家們的祝賀信。浙江大學(xué)化學(xué)系副系主任陸展教授表示，這項成果是我國科學(xué)家在合成化學(xué)基礎(chǔ)研究領(lǐng)域一項具有國際影響力的貢獻(xiàn)，研究范式創(chuàng)新，安全性高；方法簡潔，普適性強(qiáng)；策略集成，潛力巨大，展現(xiàn)出很高的工業(yè)化應(yīng)用潛力。
“我的博士后導(dǎo)師、諾貝爾化學(xué)獎得主大衛(wèi)·麥克米倫第一時間給我發(fā)來了郵件，說‘這個反應(yīng)肯定會有超多人去用’。之前提到的德國科學(xué)家Tobias Ritter也對我們的工作進(jìn)行了深度點評，他說‘這是那些稀有論文之一。你一發(fā)表，人們立刻就能使用它，而且一定會使用它’。”張夏衡說。
論文合作者中最小的有95后
對于網(wǎng)友們“諾獎級成果”的評價和期許，張夏衡有點“受寵若驚”，他表示，“很感謝網(wǎng)友突然之間對這個成果的關(guān)心和厚愛。我每天大多數(shù)時間都待在實驗室，從早上8點半到晚上11點，一周六七天都是如此，最多工作之余去西湖邊走走。平時，我也不怎么上社交媒體，所以一開始并沒關(guān)注到這個熱度。”
他坦言：“我想大家可能對諾貝爾獎有一些誤解。一項實驗室規(guī)模的成果在發(fā)表初期，和諾貝爾獎是扯不上關(guān)系的。它的應(yīng)用潛力還需要工業(yè)界進(jìn)一步的研究推廣。這個長期積累、驗證的時間維度可能需要跨越幾年，甚至幾十年。我們還有很長的路要走。”
張夏衡團(tuán)隊是一支年輕化的科研隊伍，他笑著說：“我是團(tuán)隊中年紀(jì)最大的，我們論文合作者、博士后中最小的有95后。”
至于經(jīng)驗，張夏衡想了半天，蹦出兩個詞“堅持和感謝”。他認(rèn)為，自己是“被許多人托舉著做出了成績”，“成果屬于大家”。
國科大杭高院黨委書記邵雪榮提到，自2019年揭牌成立以來，國科大杭高院依托中國科學(xué)院的雄厚資源，扎根杭州、服務(wù)浙江，全力構(gòu)建科教創(chuàng)產(chǎn)深度融合的創(chuàng)新生態(tài)。已集聚教學(xué)科研人員775人，在站博士后329人，以張夏衡研究員團(tuán)隊成果為代表的系列標(biāo)志性硬核科技，為國家和區(qū)域發(fā)展輸送源源不斷的創(chuàng)新力量。
俞飚院士表示，作為一名科研工作者，他深知每一項重大科研成果的背后，都凝聚著科研人員長期的心血與智慧。“目前，我們化學(xué)與材料科學(xué)學(xué)院，總計在國際知名的學(xué)術(shù)期刊上發(fā)表研究性論文600余篇，獲得專利60余項。”
此次張夏衡團(tuán)隊的研究成果既是個人勤奮與智慧的結(jié)晶，更是國科大杭高院推動科教融合發(fā)展、重視青年人才培養(yǎng)、深化“院所共建”辦學(xué)特色的生動體現(xiàn)和有力彰顯。俞飚相信，“在這樣的協(xié)同育人機(jī)制下，學(xué)生可以在重大科研任務(wù)中歷練成長，實現(xiàn)科研創(chuàng)新與人才培養(yǎng)的‘雙豐收’。”
將科研融入地方產(chǎn)業(yè)發(fā)展、國家戰(zhàn)略急需，是張夏衡始終堅持的科研目標(biāo)。目前，該團(tuán)隊已經(jīng)與若干藥企對接，計劃將新技術(shù)應(yīng)用于相關(guān)醫(yī)藥中間體的合成。據(jù)相關(guān)合作企業(yè)估算，該技術(shù)有望將某些藥物中間體的生產(chǎn)成本降低40%至50%，并實現(xiàn)規(guī)模化綠色生產(chǎn)。
責(zé)任編輯：潘陽薇張夏衡,芳香胺
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